Welche pathophysiologische Bedeutung hat ADMA?

Herz-Kreislauferkrankungen sind die häufigste Todesursache in Westeuropa. Traditionelle kardiovaskuläre Risikofaktoren wie Hypercholesterinämie, Hypertonie, Rauchen und Diabetes mellitus können lediglich bis zu 80% der in der Bevölkerung der Industrienationen auftretenden koronaren Ereignisse erklären. Bei Patientengruppen mit überdurchschnittlich hohen koronaren Ereignisraten wie beispielsweise bei Dialysepatienten kann sogar ein noch höherer Anteil des Auftretens koronarer Herzkrankheit nicht durch traditionelle Risikofaktoren erklärt werden [12].

Abbildung 4. Das wegweisende Experiment von Robert Furchgott und Mitarbeitern aus dem Jahr 1980, 18 Jahre später mit dem Nobelpreis für Medizin ausgezeichnet, zeigte erstmals, dass Endothelzellen einen löslichen, übertragbaren "Faktor" (später als Stickstoffmonoxid (NO) identifiziert) sezernieren, der eine Gefäßrelaxation hervorruft. Stimulation des linken, Endothel-tragenden Gefäßrings mit Acetylcholin führt zur Freisetzung von NO, welches im rechten Gefäßring,von dem das Endothel mechanisch entfernt wurde, eine Relaxation auslöst; direkte Stimulation des rechten, endothelfreien Gefäßrings würde dagegen eine Vasokonstriktion hervorrufen.

Das wachsende Verständnis der dem Atherogenese-Prozess zugrundeliegenden molekularen und zellulären Mechanismen hat zu der Erkenntnis geführt, dass das Gefäßendothel eine Schlüsselrolle bei den frühen funktionellen Veränderungen der Gefäßwand spielt, die letztlich zur Bildung atherosklerotischer Plaques führen.

Es gibt zahlreiche Belege dafür, dass das Gefäßendothel eine zentrale Stellung in der Aufrechterhaltung des physiologischen Gefäßtonus und der Gefäßstruktur einnimmt [13]. Einer der wichtigsten Mediatoren, die vom intakten Gefäßendothel freigesetzt werden und für diese Funktionen verantwortlich sind, ist Stickstoffmonoxid (NO) [14]. Wie bereits erwähnt, wird NO in den Endothelzellen durch das Enzym NO-Synthase aus der Aminosäure L-Arginin gebildet.
NO ist an zahlreichen regulatorischen Vorgängen im Gefäßsystem beteiligt. Am besten bekannt ist seine potente vasodilatierende Wirkung, durch die es Anfang der 80er Jahre als "Endothelium-Derived Relaxing Factor" von Robert Furchgott und Mitarbeitern entdeckt wurde [15] (Robert Furchgott erhielt für diese Entdeckung 1998 den Nobelpreis für Medizin) (Abbildung 4).

Neben seinen vasodilatierenden Eigenschaften wirkt NO auch als endogener Thrombozytenaggregationshemmer. Weiterhin bewirkt NO eine Hemmung der Adhäsion von Monozyten und Leukozyten am Gefäßendothel - ein Vorgang, welcher der Einwanderung von Entzündungszellen in den späteren atherosklerotischen Plaque vorangeht. Es hemmt ebenso die Proliferation von glatten Gefäßmuskelzellen - dies könnte bei der Entwicklung von Restenosierungen, z.B. nach Angioplastie eine wichtige Bedeutung haben.
NO bewirkt außerdem eine Reduktion der Freisetzung von Superoxid-radikalen (O2-), die an zahlreichen inflammatorischen und zytotoxischen Prozessen beteiligt sind, und vermindert die Oxidation von LDL-Partikeln. Diese zahlreichen Funktionen von NO in der vaskulären Homöostase haben zu der Bezeichnung als "endogenes anti-atherosklerotisches Molekül" geführt (Abbildung 5).

Abbildung 5. Die vielfältigen physiologisch bedeutsamen Funktionen von NO als endogenem anti-atherosklerotischem Molekül (aus [16] mit freundlicher Genehmigung der Herausgeber).

Welche Bedeutung kommt in diesem Zusammenhang dem ADMA zu?
Unter experimentellen Bedingungen, unter denen es zu einer suboptimalen L-Arginin-Konzentration oder zu einem relativen Mangel an essentiellen Co-Faktoren für die NO-Synthase kommt, wird die Aktivität dieses Enzyms "entkoppelt". Das bedeutet, dass die Oxidation von L-Arginin zu NO nicht mehr vollständig abläuft [17-19]. Normalerweise werden hierbei fünf Elektronen in zwei Schritten in einer gekop-pelten Reduktions-Oxidations-Reaktion von molekularem Sauerstoff auf L-Arginin übertragen (Abbildung 6a). Unter den oben genannten Bedingungen ist der normale Elektronenfluss jedoch gestört, und statt L-Arginin wird molekularer Sauerstoff zum Elektronen-Akzeptor. Hierdurch produziert die NO-Synthase nicht mehr NO, sondern Superoxid-Radikale (O2-) (Abbildung 6b).

Abbildung 6. Reaktionsmechanismus der NO-Synthase. Das Enzym besteht aus zwei Untereinheiten. Physiologischerweise werden die bei der Oxidation über-tragenen Elektronen über mehrere Co-Faktoren von Sauerstoff auf L-Arginin weitergereicht (A). In pathologischen Situationen kommt es zur "Entkopplung" des Reaktionsmechanismus, d.h. der Elektronenfluss von der Reductase-Domäne zur Oxygenase-Domäne und damit zum L-Arginin ist blockiert. In dieser Situation dient molekularer Sauerstoff als Elektronenakzeptor - die NO-Synthase produziert freie Sauerstoffradikale anstatt NO (B) (aus [20] mit freundlicher Genehmigung der Herausgeber).

Interessanterweise produzieren kultivierte humane Endothelzellen auch in Anwesenheit von ADMA vermehrt O2-. Daraus resultiert die Hypothese, dass ADMA die NO-produzierende Wirkung der NO-Synthase unterbricht und den Reaktionsmechanismus des Enzyms "entkoppelt", wodurch dieses auf die Bildung von O2--Radikalen "umschaltet". Dies wiederum führt durch Aktivierung Redox-sensitiver Transkriptionsfaktoren, welche die Genexpression regulieren, zur Hochregulation von Adhäsionsmolekülen und somit zum verstärkten Anhaften von Monozyten an der endothelialen Oberfläche - einem frühen Schritt in der Pathogenese der Arteriosklerose (Abbildung 7) [21].

Abbildung 7. Adhäsion von Monozyten auf kultivierten humanen Endothelzellen unter normalen Kulturbedingungen (A) sowie in Anwesenheit von ADMA (B). ADMA führt - vermutlich über die im Text näher beschriebenen Mechanismen - zu oxidativem Stress in den Endothelzellen, durch den es zur Hochregulation von Adhäsionsmolekülen kommt. Die Adhäsion von Monozyten gilt als der wesentliche initiale Schritt in der Entwicklung hin zur Entstehung atherosklerotischer Plaques, die heute als lokaler inflammatorischer Prozess verstanden werden.

In Anwesenheit hoher Konzentrationen von ADMA kommt demnach es in kultivierten menschlichen Endothelzellen zur vermehrten Expression von Adhäsionsmolekülen und zur Zunahme der Leukozytenadhäsion. Ein ähnliches Phänomen kann auch beobachtet werden, wenn Monozyten aus dem Blut von Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren wie Hypercholesterinämie isoliert und auf kultivierte Endothelzellen aufgebracht werden: Monozyten von hypercholesterinämischen Patienten haften stärker am Endothel als Monozyten von Menschen mit normalem Cholesterinspiegel. Interessant ist in diesem Zusammenhang die Beobachtung, dass die Monozytenadhäsivität bei hypercholes-terinämischen Patienten durch die Gabe von L-Arginin normalisiert werden kann [22]. Dies spricht dafür, dass eine kompetitive Verdrängung von L-Arginin (durch ADMA) Ursache der beobachteten Veränderungen ist (Abbildung 8).

Abbildung 8. Adhäsion von Monozyten, die aus dem Blut von hypercholesterinämischen Patienten oder von normocholesterinämischen Kontrollpersonen gewonnen wurden, an kultivierten humanen Endothelzellen. Unter der täglichen Einnahme von L-Arginin kommt es zu einer Reduktion der Monozytenadhäsion, da L-Arginin die Effekte von ADMA aufhebt (Daten aus [22]).