Wie wird die ADMA-Konzentration im menschlichen Blut reguliert?

Die Biosynthese von ADMA geschieht - wie oben beschrieben - über die Methylierung von Proteinen, aus denen im Rahmen des physiologischen Protein-Turnovers freies ADMA entsteht. Dieses ADMA, welches zunächst im Cytoplasma der jeweiligen Zellen auftritt, kann in den Extrazellulärraum gelangen und zirkuliert dann im Plasma.
Menschliche Endothelzellen können ADMA synthetisieren. Somit spricht einiges dafür, daß ADMA als ein autokriner Regulator der endothelialen NO-Synthase-Aktivität wirkt (d.h. innerhalb derselben Zelle, in der es gebildet wurde - im Gegensatz zu Hormonen, die auf andere Zellen einwirken als diejenigen, in denen sie gebildet werden). In Anwesenheit von nativem oder oxidiertem LDL-Cholesterin steigt die Freisetzung von ADMA signifikant an [11]. Erhöhte ADMA-Konzentrationen könnten auf diese Weise für einen Teil der negativen Wirkung von LDL auf die Endothelfunktion verantwortlich sein (Abbildung 9).

Abbildung 9. Bildung von ADMA und SDMA durch humane Endothelzellen in Kultur. Die Freisetzung von ADMA, nicht aber diejenige von SDMA, steigt in Anwesenheit von LDL-Cholesterin signifikant an (Daten aus [11]).

Sowohl ADMA als auch SDMA werden über die Nieren ausgeschieden. Bereits in der ersten Publikation von Vallance und Mitarbeitern [2] wurde berichtet, dass Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz signifikant höhere Dimethylarginin-Konzentrationen aufweisen als gesunde Kontrollpersonen. In nachfolgenden Studien konnte von mehreren unabhängigen Arbeitsgruppen und an größeren Patientenkollektiven bestätigt werden, dass sowohl für ADMA als auch für SDMA bei terminaler Niereninsuffizienz höhere Plasmakonzentrationen gemessen werden. Dabei steigen die Konzentrationen von SDMA in der Regel stärker an als diejenigen von ADMA [23]. Dies könnte darauf hinweisen, dass die renale Exkretion der einzige verfügbare Eliminationsweg für SDMA ist, während für ADMA daneben andere, metabolische Eliminationswege zur Verfügung stehen (Abbildung 10).

Abbildung 10. Biosynthese und Metabolismus von ADMA im menschlichen Organismus. Nähere Einzelheiten siehe Text (aus [20] mit freundlicher Genehmigung der Herausgeber).

In der Tat wird ADMA, nicht aber SDMA, durch das Enzym Dimethyl-arginin-Dimethylaminohydrolase (DDAH) hydrolytisch zu L-Citrullin und Dimethylamin gespalten [24]. Eine Hemmung der DDAH bewirkt eine konzentrationsabhängige Konstriktion isolierter Arteriensegmente, die durch L-Arginin wieder aufgehoben werden kann [25]. Dieses Experiment deutet darauf hin, dass die Hemmung der DDAH zum Anstieg der intrazellulären ADMA-Konzentration führt, die wiederum durch Hemmung der NO-Synthase die endogene, NO-abhängige Vasodilatation blockiert und so eine Konstriktion auslöst. Dies spricht dafür, dass die Regulation der intrazellulären ADMA-Konzentration durch die DDAH-Aktivität zu Änderungen der NO-Bildungsrate führt.

Die DDAH-Aktivität und somit der Abbau von ADMA scheint komplexen Regulationsmechanismen zu unterliegen, die noch nicht vollständig aufgeklärt sind. So führt oxidativer Stress zur Reduktion der DDAH-Enzymaktivität. Außer in kultivierten Endothelzellen wurde dies auch in Gewebehomogenaten aus der Aorta, Niere und Leber hypercholesterinämischer Kaninchen nachgewiesen [26]. Auch Homocystein, ein bekannter kardiovaskulärer Risikofaktor, führt zum Anstieg der ADMA-Spiegel, der wiederum u.a. auf eine Redox-vermittelte Reduktion der DDAH-Aktivität zurückgeführt wird [27].
Diese Untersuchungen lassen in der Summe den Schluss zu, dass ADMA im Rahmen des normalen proteolytischen Eiweißumsatzes ständig aus methylierten Proteinen freigesetzt wird. Seine Akkumulation im Organismus wird normalerweise durch renale Exkretion einerseits und durch hydrolytische Spaltung durch die DDAH andererseits verhindert. Änderungen der Nierenfunktion oder Änderungen der DDAH-Aktivität, die durch kardiovaskuläre Risikofaktoren ausgelöst werden können, führen zum Ansteigen der ADMA-Plasmaspiegel bei den verschiedensten kardiovaskulären und metabolischen Erkrankungen.