Welche klinische Bedeutung haben die ADMA-Messwerte?

ADMA ist ein Marker der endothelialen Dysfunktion

Die Konzentration von ADMA ist bei Versuchstieren bereits sehr früh nach dem Einsetzen einer experimentell induzierten Hypercholesterinämie erhöht, wenn noch keine oder nur sehr geringe morphologische Läsionen der Arterienwand nachweisbar sind (Abbildung 21). Auch bei klinisch gesunden Personen mit kardiovaskulären Risikofaktoren besteht bereits vor dem Nachweis morphologischer Veränderungen der Arterienwand im Sinne arteriosklerotischer Plaques eine erhöhte ADMA-Konzentration (vgl. Abbildung 18) [8].

Abbildung 21. ADMA-Konzentration bei Cholesterin-gefütterteten Kaninchen im Zeitverlauf. Unmittelbar nach Beginn der Cholesterin-reichen Fütterung kommt es zum Anstieg der ADMA-Spiegel; lange bevor atherosklerotische Plaques erkennbar sind (aus [71] mit freundlicher Genehmigung der Herausgeber).

Somit kann ADMA als ein früher Marker einer beginnenden Arteriosklerose verstanden werden, der im Rahmen der Primärprävention seinen Stellenwert zur Identifizierung von Hochrisiko-Patienten hat, die mit konventionellen Risikofaktoren nicht sicher identifiziert werden können.

Bei Cholesterin-gefütterten Kaninchen korrelieren erhöhte ADMA-Konzentrationen mit dem Ausmaß der Intima-Verdickung in der A. carotis, die in diesem Tiermodell als Maß der Arteriosklerose-Progression gilt (Abbildung 22) [72].

Abbildung 22. Zusammenhang zwischen ADMA-Konzentration und Intima/Media-Dicke der A. carotis bei Cholesterin-gefütterten Kaninchen. Der statistische Zusammenhang zwischen ADMA und Intima-verdickung ist in diesem Tiermodell enger als derjenigen zum Serum-Cholesterin (aus [72] mit freundlicher Genehmigung der Herausgeber).

Die mittels Ultrasonographie gemessene Intima/Media-Dicke der A. carotis gilt auch bei Patienten als Maß für die Arteriosklerose-Progression. Und tatsächlich konnte auch in einer klinischen Studie an Hämodialyse-Patienten eine statistisch signifikante Beziehung zwischen ADMA-Konzentration und Intima/Media-Dicke der A. carotis nachgewiesen werden (Abbildung 23); bei diesen Patienten war ADMA der Faktor mit dem im Vergleich zu allen anderen untersuchten Risikofaktoren besten prädiktiven Vorhersagewert [73].

Abbildung 23. Zusammenhang zwischen ADMA-Konzentration und Intima/Media-Dicke der A. carotis bei Hämodialyse-Patienten. In dieser Studie war ADMA der Faktor mit dem höchsten prädiktiven Vorhersagewert für die Progression der Intima-verdickung über einen Zeitraum von 12 Monaten (aus [73] mit freundlicher Genehmigung der Herausgeber).

Erhöhte ADMA-Spiegel gehen mit reduzierter NO-Bildung durch die NO-Synthase einher, was anhand einer reduzierten Ausscheidung des NO-Metaboliten Nitrat in den Urin und an einer gestörten endothelvermittelten Vasodilatation nachweisbar ist [7, 8]. Dementsprechend ist ADMA ein Marker einer endothelialen Dysfunktion beim Menschen.
Der Nachweis einer solchen endothelialen Dysfunktion gilt für viele Kardiologen inzwischen als Anzeichen eines erhöhten Risikos schwerwiegender kardiovaskulärer Komplikationen, nachdem mehrere Forschergruppen in den vergangenen Jahren zeigen konnten, dass Patienten mit endothelialer Dysfunktion ein deutlich höheres Risiko haben, schwerwiegende kardiovaskuläre Komplikationen zu erleiden, als Patienten mit normaler Endothelfunktion [74, 75].

Da ADMA - wie oben beschrieben - direkt die physiologische Funktion des Gefäßendothels beeinträchtigt, ist sein Angriffspunkt verschieden von demjenigen anderer, bisher bekannter kardiovaskulärer Risikofaktoren, wie Hypertonie (Druckbelastung der Arterienwand, Verminderung der arteriellen Elastizität), Hypercholesterinämie (Einlagerung von LDL-Cholesterin in die Arterienwand, Entstehung von "Schaumzellen"), Rauchen (Auslösen und Verstärkung der oxidativen Schädigung von Gefäßwandstrukturen), usw. Dementsprechend addiert sich die Wirkung von ADMA zu derjenigen der anderen Risikofaktoren hinzu.

ADMA ist ein kardiovaskulärer Risikofaktor

Über den Zusammenhang zwischen erhöhter ADMA-Konzentration und endothelialer Dysfunktion hinaus wurde in mehreren klinischen Studien ein direkter Zusammenhang zwischen erhöhter ADMA-Konzentration und dem Auftreten schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse beobachtet - ja, mehr noch, von mehreren Forschergruppen wurde unabhängig voneinander an unterschiedlichen Patientenkollektiven ein signifikanter Zusammenhang zwischen erhöhter ADMA-Konzentration und Gesamtmortalität beschrieben:

Miyazaki und Mitarbeiter [54] bestimmten die ADMA-Spiegel bei 116 klinisch gesunden Probanden ohne Anzeichen einer koronaren oder peripheren arteriellen Gefäßerkrankung. Sie fanden eine statistisch signifikante Beziehung zwischen ADMA und dem Lebensalter, dem mittleren arteriellen Blutdruck und der Glucosetoleranz. Am bedeutsamsten war jedoch ihr Befund, dass in einer multivariaten Regressionsanalyse eine signifikante Beziehung zwischen ADMA und der Intima/Media-Dicke der A. carotis bestand. Da bereits zuvor der Zusammenhang zwischen der Intima/Media-Dicke der A. carotis und dem Auftreten schwerwiegender koronarer Ereignisse nachgewiesen worden war, postulierten diese Autoren, dass ADMA ein neuer Marker für kardiovaskuläre Erkrankungen sei.

In einer prospektiven klinischen Studie wurden die ADMA-Spiegel sowie zahlreiche traditionelle und neuere kardiovaskuläre Risikofaktoren bei 225 Hämodialyse-Patienten bestimmt [29]. Nach einer mittleren Nachbeobachtungsdauer von 33,4 Monaten, während derer alle schwerwiegenden kardiovaskulären und sonstigen Komplikationen registriert wurden, waren 120 schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse und 83 Todesfälle (davon 53 kardiovaskulär bedingte) aufgetreten. In einer multivariaten Cox-Regressionsanalyse waren nur die ADMA-Spiegel und das Lebensalter signifikante unabhängige Prädiktoren sowohl für das Auftreten kardiovaskulärer Komplikationen als auch für die Gesamtmortalität. Patienten mit einer ADMA-Konzentration oberhalb der 75. Perzentile hatten ein dreifach erhöhtes Risiko für schwerwiegende kardiovaskuläre Komplikationen gegenüber Patienten mit ADMA-Konzentrationen unterhalb des Medians (Abbildung 24).

Abbildung 24. Inzidenz schwerwiegender kardio-vaskulärer Ereignisse bei Hämodialyse-Patienten während einer dreiein-halbjährigen Nachbeob-achtungsphase in Abhän-gigkeit von der ADMA-Konzentration zu Beginn der Studie. Patienten mit hohem ADMA haben eine hohe Mortalitäts-wahrscheinlichkeit (Daten aus [29]).

Eine niederländische Arbeitsgruppe untersuchte das Überleben von Patienten auf einer interdisziplinären Intensivstation und versuchte Risikomarker für eine schlechte Prognose während der Intensivtherapie zu identifizieren [68]. Von allen in dieser Studie untersuchten Serummarkern war ADMA der Faktor mit dem höchsten unabhängigen Vorhersagewert; d.h. Patienten mit erhöhten ADMA-Konzentrationen hatten eine 17-fach erhöhte Wahrscheinlichkeit, während der Intensivtherapie zu versterben.

Zur Zeit werden von verschiedenen Arbeitsgruppen in aller Welt zahlreiche Fall-Kontroll-Studien an den unterschiedlichsten Patientenkollektiven durchgeführt, die weiteren Aufschluss über den Zusammenhang zwischen ADMA-Plasmakonzentration und dem Risiko für das Auftreten kardiovaskulärer Erkrankungen bringen werden. Die Ergebnisse dieser Studien werden unser Verständnis über die mögliche Bedeutung dieses neu entdeckten kardiovaskulären Risikofaktors und seine diagnostische Verwertbarkeit noch erweitern.