Erhöhtes ADMA - therapeutische Konsequenzen

In dem Maße, in dem unser Verständnis über die Rolle von ADMA in der Pathogenese von Herz-Kreislauferkrankungen im Verlauf der letzten Jahren zunahm, wird ADMA ein Ziel für pharmakotherapeutische Interventionen. Dies gilt umso mehr, als ADMA offenbar nicht nur bei Patienten mit kardiovaskulären oder metabolischen Erkrankungen zum Auftreten einer endothelialen Dysfunktion führen kann, sondern auch bei älteren Menschen generell [76].

Die naheliegendste Möglichkeit, die ungünstigen Effekte von ADMA auf das Herz- Kreislaufsystem zu verhindern, ist die Gabe von L-Arginin als diätetisches Supplement. Dem liegt das Konzept zugrunde, dass die Aktivität der NO-Synthase bestimmt wird durch das relative Verhältnis des Substrats, L-Arginin, zu seinem kompetitiven Inhibitor, ADMA (vgl. Abbildung 2a und 2b). Das bedeutet, dass ein Anstieg der ADMA-Konzentration zu einem relativen L-Arginin-Mangel im Körper führt, der durch eine gezielte ernährungsmedizinische Prävention verhindert werden kann. Die Zufuhr von L-Arginin in ausreichenden Mengen bei Patienten mit "L-Arginin-Mangelerkrankungen" (die durch eine Störung der NO-abhängigen physiologischen Körperfunktionen charakterisiert sind), kann meist nicht durch alleinige Ernährungsumstellung sichergestellt werden, sondern sie erfordert in der Regel die gezielte Einnahme von diätetischen L-Arginin-Supplementen.

Die Verbesserung von Gefäßfunktion, Gefäßstruktur und klinischem Verlauf kardiovaskulärer Erkrankungen infolge einer Wiederherstellung der endothelialen NO-Synthese durch L-Arginin wurde in einer Vielzahl experimenteller und klinischer Studien belegt [49, 77-80]. Dabei konnte gezeigt werden, dass L-Arginin bei Patienten mit erhöhten ADMA-Konzentrationen nicht nur die endothelabhängige Vasodilatation verbessert, sondern auch die klinische Symptomatik der Patienten verringert.

Mit L-Arginin steht für Patienten, bei denen durch Messung einer erhöhten ADMA-Plasmakonzentration ein hohes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse nachgewiesen wurde, bereits eine spezifische präventive Strategie zur Verfügung, deren klinische Wirksamkeit in kontrollierten Studien an unterschiedlichen Patientenkollektiven fortlaufend weiter untersucht wird. Dabei handelt es sich jedoch nicht um eine therapeutische Intervention im eigentlichen pharmakologischen Sinne, sondern vielmehr um eine ernährungsmedizinische Prävention, die den Erhalt der biologischen Funktionen von NO zum Ziel hat und demnach in sehr frühen Stadien (in der Primärprävention) ihren Stellenwert findet.

Bei Patienten, bei denen erhöhte ADMA-Konzentrationen erst im Rahmen einer bereits klinisch manifest gewordenen Herz-Kreislauferkrankung festgestellt wurden, könnte die diätetische Supplementierung mit L-Arginin jedoch ebenfalls einen Stellenwert haben. Erste klinische Untersuchungen weisen darauf hin, dass die Wirkung der als Cholesterinsenker eingesetzten Statine auf die Endothelfunktion von der Höhe der ADMA-Konzentration abhängt. Es ist experimentell belegt, daß Statine zu einer verstärkten Genexpression der NO-Synthase beitragen. Diese wird jedoch nicht - wie erwartet - in eine verstärkte Aktivität dieses Enzyms münden, wenn das Enzym durch hohe ADMA-Konzentrationen blockiert ist [81, 82]. Tatsächlich können die gefäßselektiven (sog. "pleiotropen") Effekte der Statine durch eine begleitende diätetische Supplementierung mit L-Arginin signifikant verstärkt werden [83].

Die Therapie mit Angiotensin-Rezeptor-Blockern und ACE-Hemmern führt darüber hinaus zu einer (geringen) Reduktion der zirkulierenden ADMA-Konzentration, deren klinische Relevanz jedoch noch ungeklärt ist [84, 85]. Es ist zu erwarten, dass eine Kombination mit L-Arginin-Supplementen auch bei der Therapie mit diesen Substanzgruppen zu einer verstärkten Wirkung auf das Gefäßendothel führt. Weitere Substanzgruppen, für die positive Effekte auf die Höhe der ADMA-Konzentration beschrieben wurden, sind die in der Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 eingesetzten Substanzen Metformin und Rosiglitazon [86] sowie Östrogene [87]. Spezifische, in den ADMA-Metabolismus eingreifende Substanzen wurden bisher noch nicht entdeckt.